原標(biāo)題：2024年ISO公布的15種創(chuàng)制農(nóng)藥新品種

    有害生物對農(nóng)藥耐藥性的不斷進化和擴散使作物保護的有效性面臨重大挑戰(zhàn)，而農(nóng)藥產(chǎn)品的注冊登記與法規(guī)監(jiān)管的日趨嚴(yán)格導(dǎo)致市場上實際可供選用的農(nóng)藥品類減少。農(nóng)民和種植者迫切需要獲得新型農(nóng)藥來控制農(nóng)業(yè)生產(chǎn)中的有害生物，以維持農(nóng)業(yè)可持續(xù)發(fā)展、保障糧食安全。全球各大農(nóng)藥公司和研究機構(gòu)繼續(xù)致力于新農(nóng)藥的創(chuàng)制研究，應(yīng)用多種研究理論、方法和策略，篩選得到具有潛在商業(yè)化價值新品種，并向國際標(biāo)準(zhǔn)化組織（ISO）農(nóng)藥通用名技術(shù)委員會提交英文通用名申請。

    2024年ISO批準(zhǔn)并公布的來自中國、日本、美國、瑞士和意大利農(nóng)藥公司申請的15種農(nóng)藥新品種的英文通用名（表1），涉及殺蟲/螨劑6種、殺菌/線蟲劑7種、除草劑2種。其中，8種農(nóng)藥為中國創(chuàng)制的新品種，具體有殺蟲/殺螨劑苯芐螨胺和氟溴蟲酰胺，殺菌/線蟲劑苯醚唑酰胺、氟喹菌酯、氧線威和甾烯醇，除草劑氟溴草醚和苯嘧草唑。甾烯醇已在中國注冊登記和上市銷售，其他產(chǎn)品的產(chǎn)業(yè)化開發(fā)和登記應(yīng)用已在開展中。

表1  2024年ISO公布的15種農(nóng)藥新品種

1  殺蟲/殺螨劑

    按化學(xué)結(jié)構(gòu)和作用機制類型，ISO在2024年新公布的6種殺蟲/殺螨劑可分為三氟乙基硫醚、吡啶基苯并噁唑、煙酰胺、吡啶基吡唑酰胺、間苯二甲酰胺（或間甲酰氨基苯甲酰胺）和RNA 6大類。

1.1  三氟乙基硫醚類殺螨劑

    苯芐螨胺是繼氟螨雙醚（bisulflufen）后第2個獲ISO批準(zhǔn)的中國自主創(chuàng)制的三氟乙基硫醚類殺螨劑，具有獨特的化學(xué)機構(gòu)，推測其作用機制與氟螨雙醚以及三氟乙基亞砜類殺螨劑sulfiflumin和flupentiofenox類同，為線粒體脂肪代謝和能量生成抑制劑。室內(nèi)生測結(jié)果表明，苯芐螨胺在6.25、3.12 mg/L時對朱砂葉螨的致死率均＞90%（72 h），且在低質(zhì)量濃度時的活性優(yōu)于丁氟螨酯和聯(lián)苯肼酯。據(jù)開發(fā)公司報道，苯芐螨胺具有胃毒和觸殺活性，以及一定的葉片滲透性，對不同生長發(fā)育階段的植食性螨均有效，速效性好且持效性長達(dá)25 d以上。苯芐螨胺可能創(chuàng)制思路與合成路線見圖1。

圖1  苯芐螨胺的創(chuàng)制思路和合成路線（X為鹵素或甲磺酸基）

1.2  吡啶基苯并噁唑類殺蟲劑

    Cybenzoxasulfyl（開發(fā)代號NNI-2101）是日本農(nóng)藥株式會社研發(fā)的含乙磺?；拎ず捅讲f唑結(jié)構(gòu)的新型殺蟲劑，可視為對oxazosulfyl的吡啶基團和三氟磺?；M行修飾得到，在化學(xué)結(jié)構(gòu)上與indazapyroxamet也具有一定相似性。據(jù)報道分析，cybenzoxasulfyl具有內(nèi)吸和殺卵活性，對多種作物上的鱗翅目、半翅目和鞘翅目害蟲均有效且對現(xiàn)有藥劑產(chǎn)生耐藥性的害蟲防效優(yōu)異。推測cybenzoxasulfyl的作用機制類同oxazosulfyl，為狀態(tài)依賴性電壓門控鈉通道阻滯劑和囊泡乙酰膽堿轉(zhuǎn)運蛋白（VAChT）抑制劑。室內(nèi)生測結(jié)果表明，cybenzoxasulfyl在500 mg/L劑量下，對桃蚜（6 d）、灰飛虱（8 d）和小菜蛾卵（6 d）的防效均達(dá)100%。進一步的研究結(jié)果表明，cybenzoxasulfyl按10 mg/L噴霧處理對棉蚜和桃蚜成蟲的防效分別為69%～96.6%（6～11 d）、66.2%（4 d），與tiadinil、氟苯蟲酰胺（flubendiamide）、indanofan、螺蟲乙酯（spirotetramat）和其他多種農(nóng)藥混用對稻瘟病、小菜蛾、鴨舌草、褐飛虱和蚜蟲等防控具有協(xié)同增效作用。在公共衛(wèi)生方面的活性測試結(jié)果表明，cybenzoxasulfyl按5 mg/m²殘留暴露處理對德國小蠊若蟲（1 d）和雌性岡比亞按蚊（4 d）和白蟻的防效均達(dá)100%，按100 mg/m²殘留暴露處理對小黃家蟻（3 d）的防效也達(dá)100%。由于注冊和盈利可預(yù)期，該產(chǎn)品正在日本、韓國和印度等國開展應(yīng)用研究與注冊登記。Cybenzoxasulfyl以(R)-對映體為主，熔點58～60℃，其可能創(chuàng)制思路與合成路線見圖2，合成可共用oxazosulfyl的中間體。

圖2  Cybenzoxasulfyl的創(chuàng)制思路與合成路線

1.3  煙酰胺類殺蟲劑

    Flumetnicam（文獻代碼TFNA-AM）是由日本石原產(chǎn)業(yè)株式會社（ISK）最先研發(fā)報道的殺蟲劑，后被證實也是氟啶蟲酰胺在靶標(biāo)害蟲體內(nèi)的活化代謝物。據(jù)報道，flumetnicam具有優(yōu)異的根內(nèi)吸活性，其作用機制與氟啶蟲酰胺相同，為煙酰胺酶抑制劑，即通過煙酰胺的累積間接激活弦音器瞬時受體電位香草酸亞型（TRPV）通道發(fā)揮殺蟲活性，與吡蚜酮、吡啶喹唑啉、雙丙環(huán)蟲酯和嗪蟲唑酰胺無交互抗性或很低交互抗性風(fēng)險。室內(nèi)生測結(jié)果表明，flumetnicam在800 mg/L時對桃蚜若蟲（5 d）和棕櫚薊馬成蟲（8 d）的殺死率均為100%。在中國的進一步研究結(jié)果表明，flumetnicam對桃蚜若蟲、水稻褐飛虱若蟲和白粉虱1～2齡若蟲的半致死濃度（LC₅₀，mg/L）分別為2.62（3 d）、1.51（10～15 d）和1.71（3 d），且與吡蚜酮或螺蟲乙酯混用具有顯著的協(xié)同增效作用。由于比氟啶蟲酰胺具有更快的擊倒作用，先正達(dá)公司將flumetnicam作為衛(wèi)生殺蟲劑進行開發(fā)，相關(guān)研究結(jié)果表明，該殺蟲劑可通過擊倒或食血抑制控制攜帶疾病的或食血性（攝食血液）的蚊、蠅、臭蟲和獵蝽等雙翅目、錐獵蝽亞科和臭蟲科等多類別衛(wèi)生害蟲。然而，埃及伊蚊等昆蟲表皮穿透性降低會降低其對flumetnicam的敏感性；對于岡比亞按蚊，flumetnicam與氟啶蟲酰胺存在交互抗性，但兩者與氯菊酯都無交互抗性。在美國和歐盟等國家和地區(qū)，flumetnicam被作為氟啶蟲酰胺在食品中的殘留定義物。Flumetnicam熔點162.7℃，可制成50%WP和WG，可能創(chuàng)制思路和不同合成路線見圖3，合成可共用氟啶蟲酰胺的中間體，推測其生產(chǎn)成本比氟啶蟲酰胺低。

圖3  Flumetnicam的創(chuàng)制思路和合成路線

1.4  吡啶基吡唑酰胺類殺蟲劑

    Tiapyrachlor（開發(fā)代號X12019747、XR-120和XDE-120）是科迪華公司繼tyclopyrazoflor之后開發(fā)的又一吡啶基吡唑酰胺類殺蟲劑，可視為用噻唑和甲磺?；鶎笳哌M行修飾得到。推測tiapyrachlor的作用機制與tyclopyrazoflor類同，主要通過干擾昆蟲的神經(jīng)傳遞系統(tǒng)而使昆蟲行為失常并最終死亡。與直接或間接作用于弦音器TRPV通道的殺蟲劑類同，tiapyrachlor對刺吸式口器害蟲具有突出的選擇活性。室內(nèi)生測結(jié)果表明，tiapyrachlor 200 mg/L對無翅桃蚜成蟲、若蟲（3 d）和煙粉虱若蟲（8～9 d）的殺死率≥80%。進一步的研究結(jié)果表明，tiapyrachlor在低劑量時對桃蚜（0.078～1.25 mg/L）和煙粉虱（0.01～0.1 mg/L）具有一定殺蟲活性，但在400～4,000 mg/L的高劑量時卻對西花薊馬、西部牧草盲蝽（Lygus hesperus）、新熱帶棕椿象（Euschistus heros）和甜菜夜蛾的活性較低或沒有活性，與包括直接或間接作用于弦音器TRPV通道的殺蟲劑在內(nèi)的多種殺蟲劑混用都具有顯著的增效作用。Tiapyrachlor可能創(chuàng)制思路和2條合成路線見圖4，合成可共用tyclopyrazoflor的中間體。

圖4  Tiapyrachlor的創(chuàng)制思路和合成路線

1.5  間苯二甲酰胺類殺蟲劑

    浙江宇龍藥業(yè)有限公司開發(fā)的氟溴蟲酰胺（開發(fā)代號SYN2971）是繼環(huán)丙氟蟲胺（cyproflanilide）和多氟蟲雙酰胺（piperflanilide）后，中國自主創(chuàng)制的第3款通用名獲ISO批準(zhǔn)的間苯二甲酰胺類殺蟲劑，熔點152.4～153.2℃。該殺蟲劑可視為用甲氧乙基對環(huán)丙氟蟲胺（cyproflanilide）的環(huán)丙烷甲基進行修飾得到，推測其作用機制與溴蟲氟苯雙酰胺（broflanilide）、環(huán)丙氟蟲胺和多氟蟲雙酰胺相同，為γ-氨基丁酸門控氯離子通道變構(gòu)調(diào)節(jié)劑。室內(nèi)生測結(jié)果（表2）表明，氟溴蟲酰胺對鱗翅目害蟲小菜蛾、二化螟和草地貪夜蛾的敏感和抗性種群幼蟲具有高殺蟲活性，無論是速效性還是低濃度的害蟲殺死率都優(yōu)于溴蟲氟苯雙酰胺。氟溴蟲酰胺可能創(chuàng)制思路與合成路線見圖5，以2-氟-3-氨基苯甲酸甲酯計，先酰胺化路線和后酰胺化路線總收率分別為90.3%、78.6%，合成可共用溴蟲氟苯雙酰胺、環(huán)丙氟蟲胺和多氟蟲雙酰胺的中間體，使用乙醇、異丙醚或乙二醇單甲醚重結(jié)晶所得晶體晶型一致且穩(wěn)定性好。

表2  氟溴蟲酰胺與溴蟲氟苯雙酰胺的殺蟲活性比較

圖5  氟溴蟲酰胺的創(chuàng)制思路和合成路線

1.6  RNA類殺螨劑

    Vadescana為干擾寄生于蜜蜂體外的狄氏瓦螨（Varroa destructor）性狀基因EP15的特異性重組雙鏈核糖核酸（dsRNA），是繼ledprona后美國綠燈生物科技公司研發(fā)的第2款獲ISO批準(zhǔn)的RNA類生物農(nóng)藥。狄氏瓦螨的腸道中存在將dsRNA帶入細(xì)胞并在那里激活正常細(xì)胞機制的受體，故vadescana進入后通過特異性地沉默狄氏瓦螨的鈣調(diào)蛋白基因，使其轉(zhuǎn)錄表達(dá)受阻或下調(diào)而死亡。一般將vadescana的蔗糖溶液置于帶孔的密封袋后在春季和秋季于蜂箱內(nèi)懸掛，蜜蜂在化蛹之前將含有dsRNA的糖漿當(dāng)成花蜜放入細(xì)胞（血淋巴），狄氏瓦螨暴露在那里而取食。Vadescana 2、8 g/L雖不能影響瓦螨若蟲和成蟲的存活，但可顯著降低其繁殖力，使大多數(shù)暴露的雌螨不能產(chǎn)生后代。然而，這種抑制作用在短期內(nèi)（2個月）卻不依賴其劑量。

    鑒于dsRNA是核苷酸序列特異性，它可以被設(shè)計成沉默瓦螨特異性的基因，從而最大限度地減少對蜜蜂和其他非靶標(biāo)物種的任何意外影響機會。野外試驗、環(huán)境歸宿和生態(tài)毒性研究結(jié)果也證實，vadescana的殘留可以忽略不計，不會對蜜蜂和其他傳粉媒介產(chǎn)生不利影響。Vadescana的dsRNA分子在糖漿中快速降解，使其對蜂巢的安全性較高。同時，由于在進食后可被消化系統(tǒng)降解，血液和細(xì)胞上的屏障也會降低其生物反應(yīng)的可能性，vadescana對人類和其他脊椎動物安全。該殺蟲劑是含有402個嘌呤和嘧啶堿基對的大分子，由腺嘌呤（A）、胞嘧啶（C）、鳥嘌呤（G）和尿嘧啶（U）構(gòu)成。其堿基序列見圖6，末端ITS共30個堿基對是制造dsRNA所需的序列，在該RNA中沒有殺螨活性。推測與其他dsRNA產(chǎn)品類同，vadescana可通過細(xì)菌表達(dá)和無細(xì)胞合成來實現(xiàn)規(guī)?；a(chǎn)。

圖6  Vadescana的dsRNA子序列的堿基序列（ITS為內(nèi)部轉(zhuǎn)錄序列）

2  殺菌/殺線蟲劑

    按化學(xué)結(jié)構(gòu)和作用機制類型，ISO在2024年新公布的7種殺菌/殺線蟲劑可分為甲氧基丙烯酸酯、喹啉酰胺、吡唑酰胺、喹諾酮酸酯、多酚、氨基甲酸酯和類固醇7大類。 

2.1  甲氧基丙烯酸酯類殺菌劑

    Bifemetstrobin（開發(fā)代號S-2326）是日本住友化學(xué)株式會社開發(fā)的新型殺菌劑，其化學(xué)結(jié)構(gòu)與嘧菌酯相似，可視為由4-甲基聯(lián)苯氧基對2-位的芳環(huán)進行修飾得到。與其他甲氧基丙烯酸類殺菌劑不同，bifemetstrobin在甲氧基丙烯酸酯和苯環(huán)之間插入了氧原子。推測bifemetstrobin的作用機制與甲氧基丙烯酸酯類殺菌劑類同，均為呼吸鏈線粒體復(fù)合物Ⅲ細(xì)胞色素bc1（泛醇氧化酶）外側(cè)Qo位點（cyt b基因）抑制劑。室內(nèi)生測結(jié)果表明，bifemetstrobin在500 mg/L時對水稻稻瘟病（6 d）、小麥白粉病（7 d）、銹?。? d）、疫?。?1 d）和紋枯?。?1 d），以及葡萄霜霉病（7 d）、黃瓜白粉?。?2 d）的預(yù)防效果＞90%。Bifemetstrobin與吡唑酰胺和吡啶酰胺類殺菌劑混用具有協(xié)同增效作用。進一步的研究結(jié)果表明，bifemetstrobin的復(fù)配對小麥殼針孢葉枯病菌（Septoria tritici，敏感系及抗性系）、黃瓜白粉?。?/span>Sphaerotheca fuliginea）、炭疽?。?/span>Colletotrichum lagenarium，敏感系及抗性系）和霜霉病（Pseudoperonospora cubensis，敏感系及抗性系）、番茄葉霉?。?/span>Cladosporium fulvum）、大豆銹?。?/span>Phakopsora pachyrhizi，敏感系及抗性系）、灰斑病（Cercospora sojina，敏感系及抗性系）和霜霉?。?/span>Erysiphe diffusa）、小麥葉銹?。≒uccinia recondita）、水稻稻瘟病（Magnaporthe grisea，敏感系及抗性系）、大麥網(wǎng)斑病（Pyrenophora teres，敏感系及抗性系）、豆角菌核?。?/span>Sclerotinia sclerotiorum）和大麥云紋病菌（Rhynchosporium secalis，敏感系及抗性系）、玉米灰斑病菌（Cercospora zeae-maydis）和馬鈴薯早疫?。?/span>Alternaria solani）等多種病害均具有較高活性。Bifemetstrobin為(Z)-式異構(gòu)體，可能創(chuàng)制思路和合成路線見圖7，粗品可用二甲苯、二甲苯/甲醇混合液、乙酸乙酯/正己烷混合液重結(jié)晶或硅膠柱層析精制提純。

圖7  Bifemetstrobin的創(chuàng)制思路與合成路線

2.2  喹啉酰胺類殺菌劑

    Feneptamidoquin（開發(fā)代號SYN551769）在化學(xué)結(jié)構(gòu)上與quinofumelin存在較高相似性，可視為由后者的異喹啉開環(huán)并將腙基變換為酰胺基、甲基變換為異丁基、二氟去掉后再將氟原子引入至喹啉8-位得到。推測feneptamidoquin的作用機制與quinofumelin類同，為嘧啶從頭生物合成途徑中的二氫乳清酸脫氫酶（DHODH）抑制劑。室內(nèi)生測結(jié)果（表3）表明，feneptamidoquin及其(S)-對映體和外消旋體在20～200 mg/L時對灰霉病、赤霉病、炭疽病、全蝕病、根腐病、菌核病、稻瘟病、葉枯病、穎斑枯病和網(wǎng)斑病等病害具有良好的預(yù)防和治療效果。同時，feneptamidoquin與吡唑酰胺、三唑、甲氧基丙烯酸酯和二硝基苯胺等類別殺菌劑混用對多種真菌性病害具有較好的防控作用。Feneptamidoquin為(R)-對映體占優(yōu)勢（含量≥80%）的殺菌劑，其外消旋體熔點為110～112℃，可能創(chuàng)制思路和合成路線見圖8。Feneptamidoquin可由其外消旋體拆分得到，或由8-氟喹啉-3-甲酰氯與(2R)-2,4-二甲基-1-苯基-戊-2-胺直接反應(yīng)得到。

表3  Feneptamidoquin及其(S)-對映體和外消旋體的殺菌活性

圖8  Feneptamidoquin的創(chuàng)制思路和合成路線

2.3  吡唑酰胺類殺菌劑

    苯醚唑酰胺（開發(fā)代號LH-371）是繼氟苯醚酰胺（flubeneteram）后又一中國自主創(chuàng)制的吡唑酰胺類殺菌劑。推測苯醚唑酰胺的作用機制與其他吡唑酰胺類殺菌劑類同，也為作用于呼吸鏈電子傳遞復(fù)合體Ⅱ的琥珀酸脫氫酶抑制劑（SDHI）。室內(nèi)生測結(jié)果表明，苯醚唑酰胺在3.125～100 mg/L時對大豆和玉米銹病、小麥和黃瓜白粉病、水稻紋枯病的防效均達(dá)100%（7 d），優(yōu)于同等劑量下的苯并烯氟菌唑（benzovindiflupyr）、氟唑菌酰胺（fluxapyroxad）、丙硫菌唑和氟環(huán)唑。田間試驗結(jié)果表明，苯醚唑酰胺對黃瓜白粉病的防效優(yōu)于pyriflumetofen和乙嘧酚，對小麥白粉病的防效優(yōu)于苯并烯氟菌唑、pyriflumetofen和丙硫菌唑，對大豆銹病優(yōu)于丙硫菌唑、嘧菌酯而與苯并烯氟菌唑相當(dāng)。苯醚唑酰胺可能創(chuàng)制思路與合成路線見圖9，合成可共用吡唑酰胺類殺菌劑的中間體。

圖9  苯醚唑酰胺的創(chuàng)制思路和合成路線

2.4  喹諾酮類殺菌劑

    氟喹菌酯（開發(fā)代號LH-363）是山東省聯(lián)合農(nóng)藥工業(yè)有限公司開發(fā)的又一新型殺菌劑。從化學(xué)結(jié)構(gòu)上看，氟喹菌酯與環(huán)丙沙星（ciprofloxacin）和噁喹酸（oxilinic acid）等喹諾酮類抗菌藥物具有較高的相似性，可視為由環(huán)丙沙星進行苯環(huán)上的取代基替換和羧基酯化保護得到。推測其作用機制與喹諾酮類抗菌藥物類同，為靶向細(xì)菌的DNA促旋酶（DNA gyrase）和拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅳ（topoisomerase Ⅳ）抑制劑。室內(nèi)生測結(jié)果表明，氟喹菌酯對黃瓜細(xì)菌性角斑病、煙草青枯病、馬鈴薯黑脛病、甘薯莖腐病、水稻白葉枯病、西瓜果斑病、大白菜黑腐病和軟腐病、木薯細(xì)菌性枯萎病、梨火疫病等細(xì)菌性病害的離體抑菌活性（1 mg/L）和活體保護效果（5 mg/L）均＞90%，都顯著優(yōu)于喹啉銅和中生菌素；在200 mg/L時對作物安全且可促進作物生長發(fā)育（生長速率、葉綠素和葉面積都增加）。氟喹菌酯可能創(chuàng)制思路和合成路線見圖10，其合成可以環(huán)丙沙星的關(guān)鍵中間體為起始原料。

圖10  氟喹菌酯的創(chuàng)制思路與合成路線

2.5  多酚類殺菌/殺線蟲劑

    Galquin是意大利天然植物提取物公司施華團隊股份公司（Silvateam S.p.A.）研發(fā)的新型生物殺菌劑和殺線蟲劑。該生物農(nóng)藥是從豆科植物刺云實（Tara spinosa或Caesalpinia spinosa）豆莢中提取得到的多酚類混合物，主要成分為奎寧酸及其與沒食子酸單體、二聚體和三聚體形成的酯的多種混合物。推測其可能具有多靶標(biāo)位點和獨特的作用機制。Galquin早先作為生物刺激素被報道，其單用或與含陽離子的有機/礦物鹽混用噴霧或種子處理生菜、西紅柿、葡萄、大豆和苜蓿等作物，可有效緩解水、熱和藥害等非生物脅迫和線蟲引起的生物脅迫，增強光合作用，提升作物的硬度和生產(chǎn)力（重量和品質(zhì)）。后來進一步的研究結(jié)果表明，galquin與皂苷混用具有協(xié)同增效作用，兩者混合液進行種子處理可有效控制根結(jié)線蟲及由其介導(dǎo)傳播的土傳病害。Galquin的化學(xué)結(jié)構(gòu)見圖11，其中奎寧酸和沒食子酸二聚體形成的酯與單寧（tannin）存在一定相似性。

圖11  Galquin的化學(xué)結(jié)構(gòu)及與單寧的比較

2.6  氨基甲酸酯類殺菌/殺線蟲劑

    氧線威是由杜邦公司（Dupont，現(xiàn)科迪華公司）最先研究報道而由中國公司開發(fā)的新型殺線蟲劑，可視為由殺線威（oxamyl）進一步將硫醚氧化至砜得到。推測其作用機制與殺線威一致，為乙酰膽堿酯酶（ACh E）抑制劑。氧線威對哺乳動物低毒，在自然環(huán)境中易水解，其安全性優(yōu)于殺線威。氧線威既可預(yù)防藻菌綱類真菌引起的多種作物病害，也可用于線蟲防控。研究結(jié)果表明，南方根結(jié)線蟲2齡幼蟲的LC₅₀為7.41～12.52 mg/L（24～72 h），90%致死濃度（LC₉₀）為36.84～56.41 mg/L（24～72 h），對南方根結(jié)線蟲卵孵化的半抑制濃度（IC₅₀）和90%抑制濃度（IC₉₀）分別為59.48、510.84 mg/L（7 d），生物活性優(yōu)于殺線威和噻唑膦。氧線威為(Z)-式異構(gòu)體，可由殺線威的關(guān)鍵中間體殺線威肟先氧化后再酯化得到，或直接由殺線威氧化得到（圖12）。 

圖12  氧線威的創(chuàng)制思路和合成路線

2.7  類固醇類殺菌劑

    甾烯醇又名β-谷甾醇，為植物源病毒抑制劑，被植物葉片吸收后鈍化病毒并抑制其復(fù)制，同時誘導(dǎo)寄主植物產(chǎn)生抗性（如提高苯丙氨酸酶、超氧化物歧化酶和過氧化物酶等抗病相關(guān)保護酶的活性，以及PR-1a和PR-5等抗病相關(guān)基因的表達(dá)量）而阻止病毒侵染。室內(nèi)生測研究結(jié)果表明，甾烯醇在500 mg/L時對煙草花葉病毒的治療活性為45.6%（3～5 d），在100 mg/L時對預(yù)防保護和鈍化番茄斑萎病毒的抑制率分別為37.3%、8.8%（5 d），分別優(yōu)于和不敵寧南霉素。進一步的研究結(jié)果表明，7.2%甾烯醇SL按劑量3,000 mL/hm²從發(fā)病初期開始施用3次（每次間隔7 d）對番茄花葉病毒病的防效達(dá)到72.3%，優(yōu)于20%鹽酸嗎啉胍+乙酸銅WP。對小麥黃矮病的研究結(jié)果表明，甾烯醇的半效應(yīng)濃度（EC₅₀）為3.385 mg/L，田間按15 mg/L噴施2 d的預(yù)防和治療防效分別為82.63%、76.16%。甾烯醇的制劑0.66%TK和0.06%ME已獲中國農(nóng)業(yè)農(nóng)村部登記批準(zhǔn)，相關(guān)用法見表4，應(yīng)注意于病毒病發(fā)病前或初期施用，并配合殺蟲劑使用以切斷傳播蟲媒。甾烯醇可由棉籽油泥、煙草或錦葵科（Malvaceae）等植物提取得到。以錦葵科植物為例，可將其枝葉和樹皮粉碎、加水浸泡后用乙酸乙酯提取并減壓濃縮得到，其化學(xué)結(jié)構(gòu)見圖13，與28-高蕓苔素內(nèi)酯具有較高的相似性。 

表4  0.06%甾烯醇ME在中國登記的使用方法

圖13  甾烯醇的化學(xué)結(jié)構(gòu)及與28-高蕓苔素內(nèi)酯的比較

3  除草劑

    按化學(xué)結(jié)構(gòu)和作用機制類型，ISO在2024年新公布的2種除草劑可分為芐基醚和N-苯基酰亞胺（或苯基尿嘧啶）2大類。

3.1  芐基醚類除草劑

    氟溴草醚是青島清原化合物公司創(chuàng)制的又一新型除草劑，可視為對環(huán)庚草醚（cinmethylin）的苯環(huán)進行取代修飾得到。該除草劑的作用機制類同環(huán)庚草醚，為脂肪酸硫酯酶（FAT）抑制劑。室內(nèi)生測結(jié)果表明，氟溴草醚按30、60 g/hm²苗前處理對黑麥草、看麥娘、菵草和狗尾草等禾本科雜草的生長抑制率≥90%（28 d），同時對花生、大豆、玉米和棉花等作物安全；按7.5 g/hm²苗后處理可完全殺死抗吡嘧磺隆的稻稗和稗草（14 d），在劑量30 g/hm²時對水稻安全。由于與當(dāng)前主流除草劑無交互抗性，氟溴草醚單用對水稻田和小麥田間抗ALS抑制劑類除草劑的鴨舌草、丁香蓼、黑麥草、看麥娘、菵草和異型莎草等禾本科雜草和莎草具有極高活性，與其他除草劑混用對甘蔗、油菜、馬鈴薯、果樹和蔬菜田間的多種禾本科和闊葉雜草也具有顯著的協(xié)同增效作用。據(jù)報道，該除草劑可用于水稻、小麥、玉米、大豆和花生及部分闊葉蔬菜作物田間雜草封閉，在水稻移栽、旱直播和水直播田間使用對稗草、稻稗、千金子和馬唐等主要禾本科雜草及部分莎草科雜草的封閉效果突出，在水田苗后早期對低齡雜草也有一定防效。氟溴草醚是(1S,2R,4R)-對映體和(1R,2S,4S)-對映體占優(yōu)勢（兩者總含量≥50%）的除草劑，且這兩種對映體的除草活性大致相當(dāng)。氟溴草醚可能的創(chuàng)制思路和合成路線見圖14，合成可共用環(huán)庚草醚的關(guān)鍵中間體。

圖14  氟溴草醚的創(chuàng)制思路與合成路線（X為溴或氯）

3.2  N-苯基酰亞胺類除草劑

    苯嘧草唑（試驗代號SYP-3301、SYP-3356，開發(fā)代號SY-1604、JS-T205）是沈陽中化農(nóng)藥化工研發(fā)有限公司采用“中間體衍生化法”經(jīng)過多輪DSTA（設(shè)計-合成-測試-分析）發(fā)現(xiàn)并由南通江山農(nóng)藥化工有限公司獨家開發(fā)的新型除草劑。苯嘧草唑可視為由苯嘧磺草胺（saflufenacil）環(huán)合后進一步修飾得到，也屬于原卟啉原氧化酶（PPO）抑制劑。研究結(jié)果表明，苯嘧草唑可制成35%EC和60%WG，對多種單子葉、雙子葉雜草都具有較高活性，室內(nèi)和田間藥效都優(yōu)于同劑量的苯嘧磺草胺。其中，苯嘧草唑7.5 g/hm²室內(nèi)苗后處理對2～3葉期稗草、金色狗尾草和4葉期馬唐，2～4葉期百葉草、苘麻和反枝莧，以及5葉期水莎草等雜草都具有70%以上的防效；苯嘧草唑60 g/hm²田間處理對果園禾本科雜草、闊葉雜草以及全部禾本科和闊葉的田間防效都在61.7%以上。特別地，苯嘧草唑可有效防除抗性牛筋草和小飛蓬，單用或與草甘膦等其他除草劑混用可有效防除小麥、水稻、玉米、大豆、棉花和油菜等作物田間的雜草。先正達(dá)公司于2018年在美國進行的田間試驗結(jié)果表明，苯嘧草唑的防效優(yōu)于草銨膦、苯嘧磺草胺、唑草酮和丙炔氟草胺，且對禾本科雜草防效優(yōu)異。預(yù)計該除草劑于2025年上市，由開發(fā)公司和先正達(dá)公司共同進行全球市場開發(fā)。苯嘧草唑含有1個手性中心，對哺乳動物、蜜蜂、鳥類、魚類、溞類和家蠶的急性毒性較低且易分解，其可能的創(chuàng)制思路和合成路線見圖15，合成可共用苯嘧磺草胺、氟嘧硫草酯（tiafenacil）和epyrifenacil等的關(guān)鍵中間體。

圖15  苯嘧草唑的創(chuàng)制思路和合成路線（X為鹵素）

4  總結(jié)與展望

    農(nóng)藥新品種的研究開發(fā)、登記上市與推廣應(yīng)用為農(nóng)民和種植者提供了更多可供選用的工具，有利于克服有害生物耐藥性增強和農(nóng)藥注冊監(jiān)管趨嚴(yán)帶來的挑戰(zhàn)，實現(xiàn)農(nóng)藥減量增效和生物多樣性保護的目標(biāo)，為維持農(nóng)業(yè)及經(jīng)濟社會的可持續(xù)發(fā)展、保障糧食安全提供重要支撐。雖然農(nóng)藥新品種的商業(yè)化還涉及生產(chǎn)研發(fā)投入、應(yīng)用技術(shù)探索、田間藥效評估和注冊登記推廣等眾多方面，但向ISO申請并獲取國際英文通用名是將具有潛在開發(fā)價值的農(nóng)藥新品種推向國際市場的重要一步，也是對農(nóng)藥進行管理的重要環(huán)節(jié)。結(jié)合我們之前的報道進行統(tǒng)計（圖16）,1998—2024年ISO先后批準(zhǔn)并公布了292種農(nóng)藥新品種的英文通用名，其中涉及中國創(chuàng)制農(nóng)藥50種，約占總數(shù)的17.1%。從數(shù)量趨勢上看，全球獲批的農(nóng)藥新品種在逐年下降而中國在持續(xù)上升。在此趨勢之下，作為農(nóng)業(yè)領(lǐng)域中國承擔(dān)的首個國際秘書處，國際標(biāo)準(zhǔn)化組織農(nóng)藥命名技術(shù)委員會（ISO/TC81）秘書處也在2024年成功落戶中國，并于9月1日起從英國標(biāo)準(zhǔn)協(xié)會（BSI）正式接管該秘書處及ISO1750和ISO765維護機構(gòu)的工作。這將進一步促進中國農(nóng)藥創(chuàng)制的快速發(fā)展和走向世界。 

圖16  1998-2024年ISO公布的農(nóng)藥新品種數(shù)量及其趨勢

    分析2024年ISO新公布的品種，新農(nóng)藥研究開發(fā)呈現(xiàn)如下特點和趨勢：bifemetstrobin、氟溴草醚、cybenzoxasulfyl、feneptamidoquin、苯嘧草唑、氧線威和甾烯醇為立體異構(gòu)體，其中bifemetstrobin和氧線威為(Z)-式異構(gòu)體，cybenzoxasulfyl和feneptamidoquin為(R)-對映體或以該對映體為主，氟溴草醚以(1S,2R,4R)-和(1R,2S,4S)-對映體占優(yōu)勢；苯芐螨胺、苯醚唑酰胺、氟溴草醚、cybenzoxasulfyl、flumetnicam、氟喹菌酯、苯嘧草唑、氧線威、tiapyrachlor和氟溴蟲酰胺都可共用已有的原藥或原料藥的關(guān)鍵中間體進行合成，氧線威還可由殺線威直接氧化得到；苯芐螨胺、cybenzoxasulfyl、galquin、tiapyrachlor和vadescana等很可能具有不同于傳統(tǒng)農(nóng)藥的作用機制，有望成為有害生物綜合治理和抗性防治的新工具。作為農(nóng)藥未來發(fā)展的重要方向，生物農(nóng)藥是值得重點投入進行研究和開發(fā)的領(lǐng)域，如本次批準(zhǔn)公開的RNA類殺螨劑vadescana、天然多酚類殺菌/殺線蟲劑galquin以及天然類固醇類抗病毒劑甾烯醇都具有較好的市場前景。隨著科學(xué)技術(shù)的進步和生產(chǎn)制造成本的降低，以醫(yī)藥和獸藥活性成分為先導(dǎo)化合物進行創(chuàng)制開發(fā)有望得到全新農(nóng)藥，如基于獸用殺細(xì)菌劑創(chuàng)制得到了高效農(nóng)用殺菌劑氟喹菌酯；而對已報道的化合物進行生產(chǎn)和應(yīng)用開發(fā)也有望獲得成功，如具有更低生產(chǎn)成本和更高擊倒作用的flumetnicam、具有更高安全性和殺菌殺線蟲活性的氧線威。另一方面，作為細(xì)分市場的殺螨劑、殺線蟲劑和抗病毒劑的研究開發(fā)值得繼續(xù)關(guān)注。

    此外，2024年英文通用名獲ISO批準(zhǔn)公布的農(nóng)藥新品種中，中國創(chuàng)制品種占比高達(dá)53.3%，連續(xù)3年超過50%；就ISO英文通用名獲批和專利申請時間差來說，中國企業(yè)對農(nóng)化新品種的開發(fā)速度也更快。然而，通用名獲批的中國創(chuàng)制農(nóng)藥多為對已有農(nóng)藥品種或化合物的局部修飾或直接開發(fā)應(yīng)用，其走向國際市場并實現(xiàn)較高經(jīng)濟和社會效益的難度還較大。 

    展望未來，應(yīng)進一步加強對這些農(nóng)藥新品種的研究開發(fā)和應(yīng)用推廣。一方面，加強原藥和制劑的研究開發(fā)，通過路線優(yōu)化、工藝改進、生產(chǎn)集約和配方升級等措施提高產(chǎn)品品質(zhì)而降低生產(chǎn)成本。同時，加強農(nóng)藥創(chuàng)制投入及理論和方法的創(chuàng)新，不斷探索新的作用靶標(biāo)和先導(dǎo)化合物，引入人工智能輔助研究設(shè)計，持續(xù)研發(fā)具有全新化學(xué)結(jié)構(gòu)和作用機制的、符合法規(guī)和未來可持續(xù)發(fā)展要求的綠色品種。另一方面，關(guān)注和監(jiān)測靶標(biāo)有害生物對抗性發(fā)生發(fā)展情況，并開展相關(guān)作用機制研究，通過與其他防治措施相結(jié)合、與其他農(nóng)藥混用或輪換和引入增效劑等措施實現(xiàn)減量增效的有害生物綜合治理和抗性管理。同時，根據(jù)產(chǎn)品特性積極探索與之相適應(yīng)的配套實踐技術(shù)并加以應(yīng)用，在確保作物、環(huán)境和生態(tài)安全的前提下不斷發(fā)掘新品的競爭優(yōu)勢，廣泛開展田間試驗與示范、應(yīng)用培訓(xùn)與推廣，使其成為解決農(nóng)業(yè)種植痛點難點、作物提質(zhì)增產(chǎn)和農(nóng)民增收的可靠工具。

信息來源：《世界農(nóng)藥》2025年01期